본 발명의 상세한 설명
<p align="JUSTIFIED">[0018] The present invention provides sodium meta arsenite for use in, and the use of sodium meta arsenite for the manufacture of a pharmaceutical composition for, treating cancer in mammals, particularly humans. This comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of sodium meta arsenite that reduces or eliminates cancer stem cell populations as well as drug resistant mature cancer cells and drug resistant cancer stem cells.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0018] 본 발명이 나트륨 메타 아비산염을 제공한다에 사용되는, 그리고, 포유 동물에 있는 암을 처리한, 특히 사람을 위한 약학적 조성물의 제조업체 번호를 위한 나트륨 메타 아비산염의 사용. 이것은 그 필요에 있는 피사체에 치료학적 유효량의 약물-내성 성숙한 암세포와 약물-내성 암 줄기 세포와 마찬가지로 암 줄기 세포 집단을 감소시키거나 제거하는 나트륨 메타 아비산염을 관리하는 것을 포함한다.
<p align="JUSTIFIED">[0019] This invention is in part based on findings that sodium meta arsenite (KML001), a drug in phase I/II clinical trials for treatment of prostate cancer, can target both the catalytic subunit of telomerase and telomeres and inhibit the growth of mature and stem cell populations of chemo-naive and chemotherapy-resistant prostate cancer cell lines.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0019] 본 발명이 탐측에 기초가 된 부분에 있는 나트륨 메타 아비산염 (KML001), 단계 I/II에 있는 약품 전립선암의 처리를 위한 임상적 시험용, 텔로머라아제의 촉매 서브유니트와 종말체 모두를 목표로 삼고, chemo-naive와 화학 요법 내성 전립선암 세포주의 성숙한 및 줄기 세포 집단의 성장을 억제한다.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0020] As used herein, the term "cancer stem cell(s)" refers to a cell that can be a progenitor of a highly proliferative cancer cell. A cancer stem cell has the ability to re-grow a tumor as demonstrated by its ability to form tumors in immune-comprised mammal such as mice, and typically to form tumors upon subsequent serial transplantation in immunocompromised mammal such as mice. Cancer stem cells are also typically slow-growing relative to the bulk of a tumor; that is, cancer stem cells are generally quiescent. In certain embodiments, but not all, the cancer stem cell may represent approximately 0.1 to 20% of a tumor.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0020] 여기에 이용되기 때문에, ˝ 암 줄기 세포가 ˝ 고도로 번식선 암세포의 프로제니터일 수 있는 셀에 참조하는 용어. 암 줄기 세포는 마우스와 같은 식사 사이 포유 동물에서 마우스와 같은 immune-comprised 포유 동물에서 종양을 형성하고 일반적으로 후속 일련의 이식 수술에 맞추어 종양을 형성하기 위한 그것의 능력에 의해 증명되기 때문에 종양을 다시 성장하기 위한 능력을 가진다. 암 줄기 세포는 한 종양에 대한 또한 일반적으로 저성장하다 ; 인, 암 줄기 세포는 일반적으로 정지하다. 특정 실시예에서, 그러나 모두가 아니라, 암 줄기 세포도 종양의 거의 0.1에서 20%를 표현하지 않을지도 모른다.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0021] As used herein, the term "anti-cancer agent" refers to any treatment for cancer including drugs, immunotherapy, targeted therapy, hormonal therapy, chemotherapy, including alkylating agents, antimetabolites, anthracyclines, plant alkaloids, topoisomerase inhibitors, kinase inhibitors and other anti-tumor agents, surgery and radiation therapy.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0021] 여기에 이용되기 때문에, 용어 ˝ 함암제는 ˝ 약품, 면역요법, 타겟화된 요법, 호르몬의 요법, 알킬화제를 포함하는 화학 요법, 대사 길항제, 안스라싸이클린, 식물성 알칼로이드, 국소 이성화 효소 억제제, 키나아제 저해제와 다른 항종양 치료제, 외과와 방사선치료를 포함하는 암을 위한 임의의 처리에 참조한다.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0022] As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to an amount of sodium meta arsenite that is sufficient to result in the prevention of the development, recurrence, or onset of cancer stem cells or cancer and one or more symptoms thereof, to enhance or improve the prophylactic effect(s) of another therapy, reduce the severity and duration of cancer, ameliorate one or more symptoms of cancer, prevent the advancement of cancer, cause regression of cancer, and/or enhance or improve the therapeutic effect(s) of another therapy. In certain embodiments of the invention, the therapeutically effective amount of SMA is an amount that is effective to achieve one, two or three or more of the following results once it is administered: (1) a reduction or elimination of the cancer stem cell population; (2) a reduction or elimination in the cancer cell population; (3) a reduction in the growth of a tumor or neoplasm; (4) an impairment in the formation of a tumor; (5) eradication, removal, or control of primary, regional and/or metastatic cancer; (6) a reduction in mortality; (7) an increase in disease-free, relapse-free, progression-free, and/or overall survival, duration, or rate; (8) an increase in the response rate, the durability of response, or number of patients who respond or are in remission; (9) the size of the tumor is maintained and does not increase or increases by less than 10%, or less than 5%, or less than 4%, or less than 2%, (10) an increase in the number of patients in remission, (11) an increase in the length or duration of remission, (12) a decrease in the recurrence rate of cancer, (13) an increase in the time to recurrence of cancer, (14) an amelioration of cancer-related symptoms and/or quality of life and (15) a reduction in drug resistance of the cancer cells.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0022] 여기에 이용되기 때문에, ˝ 치료학적 유효량이 ˝ 나트륨 메타의 양에 참조하는 용어 충분한 아비산염이 또 다른 요법의 예 방적 효과를 개선하거나 개량하고, 암의 심각성과 내구성을 감소시키고, 암의 1 이상의 증상을 개선하고, 암의 전진을 방지하고, 암의 리그레션을 초래하고, 그리고/또는 또 다른 요법의 치료 효과를 개선하거나 개량하기 위해, 그런 이유에서 암 스템 셀 또는 암과 1 이상의 증상의 개발, 리커런스 또는 온셋의 방지를 야기한다. 본 발명의 특정 실시예에서, SMA의 치료학적 유효량이 그것이 관리하면 다음 결과의 1, 2 또는 3 이상을 달성하기 위해 효과적인 양이다 : (1) 암 줄기 세포 집단의 리덕션 또는 소거 ; (2) 암세포 집단에 있는 리덕션 또는 소거 ; (3) 종양 또는 신생물의 성장에 있는 리덕션 ; (4) 종양의 형성에 있는 장애 ; (5) 근절, 제거 또는 1차, 지역적이 그리고/또는 전이성 암의 제어 ; (6) 사망률에 있는 리덕션 ; (7) 질병에서 자유로운, 비재발성, 무진행되 그리고/또는, 총체적 생존율, 내구성 또는 비율의 증가 ; (8) 응답하거나, 경감에 있으는 응답 비율, 응답의 내구성 또는 환자의 번호의 증가 ; (9) 종양의 사이즈가 유지되고, 증가하지 않거나, 증가한다 10%, 또는 5% 또는 이하인 4%, 또는 이하인 2%하로, (10)하로 암세포의 약물 내성에 있는 수많은 경감, (11) 경감의 길이 또는 내구성의 증가, (12) 암의 재발생율에 있는 감소, (13) 암의 리커런스에 대한 타임의 증가, (14) 가지의 cancer-related 증상 그리고/또는 생활의 질의 개선 그리고 (15) 리덕션에 있는 환자의 증가.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0023] As used herein, the term "therapeutically effective regimen" refers to a regimen for dosing, timing, frequency, and duration of the administration of sodium meta arsenite for the treatment and/or management of cancer or a symptom thereof. In a specific embodiment, the regimen achieves one or more of the following results: (1) a reduction or elimination of the cancer stem cell population, including drug resistant cancer stem cells; (2) a reduction or elimination in the cancer cell population; (3) a reduction in the growth of a tumor or neoplasm; (4) an impairment in the formation of a tumor; (5) eradication, removal, or control of primary, regional and/or metastatic cancer; (6) a reduction in mortality; (7) an increase in disease-free, relapse-free, progression-free, and/or overall survival, (8) an increase in the response rate, the durability of response, or number of patients who respond or are in remission; (9) a decrease in hospitalization rate, (10) a decrease in hospitalization lengths, (11) the size of the tumor is maintained and does not increase or increases by less than 10%, preferably less than 5%, preferably less than 4%, preferably less than 2%, and (12) an increase in the number of patients in remission, (13) an increase in sensitivity of a cancer patient's drug resistant cancer cells, including cancer stem cells, to the drug or drugs for which the cancer cells are refractive.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0023] 여기에 이용되기 때문에, 용어 ˝ 치료적 유효 요법이 ˝ 그런 이유에서 나트륨 메타의 관리의 투약, 타이밍, 주파수와 내구성을 위한 양생법에 암 또는 증상의 치료 그리고/또는 관리를 위한 아비산염을 참조한다. 특정한 실시예에 있어서, 양생법이 다음 결과의 1 이상을 달성한다 : (1) 약물-내성 암 줄기 세포를 포함하는 암 줄기 세포 집단의 리덕션 또는 소거 ; (2) 암세포 집단에 있는 리덕션 또는 소거 ; (3) 종양 또는 신생물의 성장에 있는 리덕션 ; (4) 종양의 형성에 있는 장애 ; (5) 근절, 제거 또는 1차, 지역적이 그리고/또는 전이성 암의 제어 ; (6) 사망률에 있는 리덕션 ; (7) 응답하거나, 경감에 있으는 질병에서 자유로운, 비재발성, 무진행되 그리고/또는, 총체적 생존율, (8) 응답 비율의 증가, 응답의 내구성 또는 환자의 번호의 증가 ; (9) 입원 기간 비율에 있는 감소, (10) 입원 기간 길이에 있는 감소, (11) 종양의 사이즈가, 적절하게는 5%하로, 적절하게는 수많은 암 줄기 세포를 포함하는 경감, (13) 암 환자의 약물-내성 암 세포의 민감성에 있는 증가에 있는 환자에 있는 4%, 적절하게는 이하인 2%와 (12) 증가하로, 유지되고, 증가하지 않거나, 10%하로 증가하고 약품 또는 약품에 암세포가 굴절에 의하다.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0024] As used herein, the terms "subject" and "patient" are used interchangeably. As used herein, the term "subject" refers to an animal, preferably a mammal such as a non-primate (e.g., cows, pigs, horses, cats, dogs, rats etc.) and a primate (e.g., monkey and human), and most preferably a human. In some embodiments, the subject is a non-human animal such as a farm animal (e.g., a horse, pig, or cow) and a pet (e.g., a dog or cat). In a specific embodiment, the subject is an elderly human. In another embodiment, the subject is a human adult. In another embodiment, the subject is a human child. In yet another embodiment, the subject is a human infant.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0024] 여기에 이용되기 때문에, 용어 ˝ 서브젝트 ˝와 ˝ 환자는 ˝ 교환 가능하게 이용된다. 여기에 이용되기 때문에, ` ˝ 종속된 ˝ ' 이라는 용어는 동물, 비영장류 ( 예를 들어, 암소, 피그, 호오스, 캐트, 도그, 래트 기타 등등 )와 영장류 ( 예를 들어, 멍키와 사람 )와 같은 적절하게는 포유 동물과 가장 적절하게는 인간에 참조한다. 몇몇 실시예에서, 서브젝트는 사육 동물 ( 예를 들어, 호오스, 피그, 또는 암소 )와 펫 ( 예를 들어, 도그 또는 캐트 )와 같은 인간이 아닌 동물이다. 특정한 실시예에 있어서, 피사체는 나이드는 사람이다. 또 다른 실시예에서, 서브젝트는 성인이다. 또 다른 실시예에서, 서브젝트는 인간 어린이이다. 또한 또 다른 실시예에서, 서브젝트는 인간 영아이다.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0025] As used herein, the term "remission" means the state of a subject's health evidenced by the absence of detectable cancer, with the possibility of a return of cancer activity.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0025] 여기에 이용되기 때문에, 용어 ˝ 경감은 ˝ 암 활동의 리턴의 가능성으로, 발견 가능 암의 부존재에 의해 증명된 피사체의 건강 상태의 상태를 의미한다.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0026] Cancer stem cells comprise a unique subpopulation (often 0.1-10% or so, but as much as 0.1 to 20% or more) of a tumor that, relative to the remaining 90% or so of the tumor (i.e., the tumor bulk), are more tumorigenic, relatively more slow-growing or quiescent, and often relatively more chemoresistant than the tumor bulk. Given that conventional therapies and regimens have, in large part, been designed to attack rapidly proliferating cells (i.e. those cancer cells that comprise the tumor bulk), cancer stem cells which are often slow-growing may be relatively more resistant than faster growing tumor bulk to conventional therapies and regimens. Cancer stem cells can express other features which make them relatively chemoresistant such as multi-drug resistance and anti-apoptotic pathways. The aforementioned would constitute a key reason for the failure of standard oncology treatment regimens to ensure long-term benefit in most patients with advanced stage cancers, i.e., the failure to adequately target and eradicate cancer stem cells. In some instances, a cancer stem cell(s) is the founder cell of a tumor (i.e., it is the progenitor of the cancer cells that comprise the tumor bulk).</p>
<p align="JUSTIFIED">[0026] 암 줄기 세포가 종양의 유일한 아집단 (종종 0.1-10% 정도, 그러나 0.1에서 20% 이상 만큼 매우)을 포함하는, 종양 ( 즉,, 종양 벌크 )의 남아있는 90% 정도에 대한, 더 이다 종물발생의, 종양 벌크보다 상대적으로 더 저성장하거나 정지하고 종종 상대적으로 더 화학제 내성이다. 종래의 요법과 양생법이, 대부분, 증식화 셀 ( 즉, 종양 벌크를 포함하는 그 암세포 )를 빨리 어택하도록 설계될 경우, 종종 저성장이는 암 줄기 세포는 종래의 치료와 양생법에 대한 빠른 증가하는 종양 벌크보다 상대적으로 더 저항할지도 모른다. 암 줄기 세포는 다중 약제 내성과 항-세포 자멸 통로와 같은 상대적으로 화학제 내성 그들을 만들는 다른 특징을 나타낼 수 있다. 상술한 것은 발전적인 스테이지 암 즉, 적당히 암 줄기 세포를 목표로 삼고 근절하기 위한 장애를 가진 대부분의 환자동안 장기 이익을 보장하기 위한 표준 종양학 치료 방법의 장애를 위한 주요 원인을 구성한다. 몇몇 사례에서, 암 줄기 세포는 종양의 기부 세포가 ( 그것이 종양 벌크를 포함하는 암세포의 프로제니터이 즉 ) 이다.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0027] Cancer stem cells have been identified in a large variety of cancer types. For instance, Bonnet et al., using flow cytometry were able to isolate the leukemia cells bearing the specific phenotype CD34+ CD38-, and subsequently demonstrate that it is these cells (comprising 003c#1 % of a given leukemia), unlike the remaining 99+% of the leukemia bulk, that are able to recapitulate the leukemia from when it was derived when transferred into immunodeficient mice. See, e.g., "Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell," Nat Med 3 :730-737 (1997). That is, these cancer stem cells were found as 003c#1 in 10,000 leukemia cells yet this low frequency population was able to initiate and serially transfer a human leukemia into severe combined immunodeficiency/non-obese diabetic (NOD/SCID) mice with the same histologic phenotype as in the original tumor.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0027] 암 줄기 세포가 암의 큰 버라이어티에서 확인한다 타입. 사례를 위해, 유동세포계측을 이용한 Bonnet 기타가, 백혈병 벌크의 잔여량 99+%와는 달리, 특정 표현 형질 CD34+ CD38-를 지탱하는 백혈병 세포를 고립시키고, 다음에 그것이 이러한 셀 (주어진 백혈병의 003c#1 %를 포함하는 것)이다고 증명할 수 있었고 백혈병을 요약할 수 있는으로부터 그것이 면역결핍의 마우스 안으로 이동될 때 파생되었을 때. 예를 들어, ˝ 인간 급성 골수 백혈병이 초생적 조혈 세포로부터 발생하는 계층구조로서 조직된다고 ˝ 보인다, 내트 교육학 석사 학위 3 :730-737 (1997). 그것이고, 이러한 암 줄기 세포가 아직 10,000 백혈병 세포에서 003c#1으로 발견되었고 이 저주파 집단이 중증 복합 면역 결핍증 / 비비만형 당뇨병 환자 안으로 사람 백혈병을 초기화하고 연속적으로 이동시킬 수 있었다 원래 종양에서와 같은 동일한 조직학 표현 형질을 가진 (NOD/SCID) 개의 마우스.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0028] Cox et al. identified small subfractions of human acute lymphoblastic leukemia (ALL) cells which had the phenotypes CD34+/CD10- and CD34+/CD19-, and were capable of engrafting ALL tumors in immunocompromised mice-i.e. the cancer stem cells. In contrast, no engraftment of the mice was observed using the ALL bulk, despite, in some cases, injecting 10-fold more cells. See Cox et al., "Characterization of acute lymphoblastic leukemia progenitor cells," Blood 104(19): 2919-2925 (2004).</p>
<p align="JUSTIFIED">[0028] 인간 급성 림프구 백혈병 (모두)의 Cox 기타 확인된 작은 소획분 표현 형질 CD34+/CD10-와 CD34+/CD19-를 가졌고, 식사 사이 mice-i.e.에 있는 ALL 종양을 생착하는 것을 할 수 있으는 셀 암 줄기 세포. 콘트라스트에서, 마우스의 어떤 착상도, 몇몇 케이스에서, 10-폴드 많은 셀을 주입하는 것에도 불구하고, ALL 벌크를 이용하지 못하는 것을 알려진다. Cox 기타, ˝ 급성 림프아구성 백혈병 전발생 세포의 특성화 ˝, Blood 104(19)를 본다 : 2919-2925 (2004).</p>
<p align="JUSTIFIED">[0029] Multiple myeloma was found to contain small subpopulations of cells that were CD138- and, relative to the large bulk population of CD138+ myeloma cells, had greater clonogenic and tumorigenic potential. See Matsui et al., "Characterization of clonogenic multiple myeloma cells," Blood 103(6): 2332. The authors concluded that the CD138-subpopulation of multiple myeloma was the cancer stem cell population.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0029] 다발성 골수종은 CD138- 인 셀의 작은 아집단을 포함하는 것을 발견했고,, CD138+ 골수종 세포의 큰 벌크 집단에 대한, 큰 클로노제닉 및 종물발생의 포텐셜을 가졌다. 마쓰이 기타, ˝ 클로노제닉 다발성 골수종 셀의 특성화를 본다 ˝, 피 103(6) : 2332. 저자가 일단락했고 다발성 골수종의 CD138-아집단이 암 줄기 세포 집단이었다.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0030] Kondo et al. isolated a small population of cells from a C6-glioma cell line, which was identified as the cancer stem cell population by virtue of its ability to self-renew and recapitulate gliomas in immunocompromised mice. See Kondo et al., "Persistence of a small population of cancer stem-like cells in the C6 glioma cell line," Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:781-786 (2004). In this study, Kondo et al. determined that cancer cell lines contain a population of cancer stem cells that confer the ability of the line to engraft immunodeficient mice.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0030] Kondo 기타는 C6-신경교종 세포주로부터 셀의 작은 집단을 절연시켰으며, 그것이 면역 손상 생쥐에서 신경교종을 자가 재생하고 요약하기 위한 그것의 능력에 의한 암 줄기 세포 집단으로서 확인했다. Kondo 기타를 본다, ˝ C6 교 세포주에 있는 암 stem-like 세포의 작은 집단의 지속성 ˝, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:781-786 (2004). 알아낸 이 연구, Kondo 기타에서 암 세포주가 면역결핍의 마우스를 생착하기 위해 라인의 능력을 수여하는 암 줄기 세포의 집단을 포함한다.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0031] Breast cancers were shown to contain a small population of cells with stem cell characteristics (bearing surface markers CD44+CD24low). See Al-Hajj et al., "Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells," Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:3983-3988 (2003). As few as 200 of these cells, corresponding to 1-10% of the total tumor cell population, are able to form tumors in NOD/SCID mice. In contrast, implantation of 20,000 cells that lacked this phenotype (i.e. the tumor bulk) was unable to re-grow the tumor.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0031] 유방암은 줄기 세포 특성 (표면 표지 CD44+CD24low를 지탱하는 것)을 가진 셀의 작은 집단을 포함한다는 것을 보여졌다. Al-성지 순례 기타, ˝ 종물발생의 유방암 세포의 기대되는 식별 ˝, Proc. Natl. Acad. Sci. 미국 100:3983-3988 (2003)를 보라. 거의 이러한 셀, 전부의 종양 세포 집단의 해당한 1-10%의 200이 승인/스키드 마우스에서 종양을 형성할 수 있다. 콘트라스트에서, 이 표현 형질이 ( 즉, 종양 벌크 ) 결핍되는 20,000 개의 셀의 이식이 없었고 종양을 다시 성장한다.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0032] A subpopulation of cells derived from human prostate tumors was found to self-renew and to recapitulate the phenotype of the prostate tumor from which they were derived thereby constituting the prostate cancer stem cell population. See Collins et al., "Prospective Identification of Tumorigenic Prostate Cancer Stem Cells," Cancer Res 65(23): 10946-10951 (2005).</p>
<p align="JUSTIFIED">[0032] 인간 전립선 종양로부터 유래된 셀의 아집단은 자가 재생하고 그들이 따라서 전립선암 줄기 세포 집단을 구성함으로써 파생되는 전립선 종양의 표현 형질을 요약하는 것을 발견했다. Collins 기타, ˝ 종물발생의 전립선암 줄기 세포의 기대되는 식별을 본다 ˝, 암 res 65(23) : 10946-10951 (2005).</p>
<p align="JUSTIFIED">[0033] Fang et al. isolated a subpopulation of cells from melanoma with cancer stem cell properties. In particular, this subpopulation of cells could differentiate and self-renew. In culture, the subpopulation formed spheres whereas the more differentiated cell fraction from the lesions were more adherent. Moreover, the subpopulation containing sphere-like cells were more tumorigenic than the adherent cells when grafted into mice. See Fang et al., "A Tumorigenic Subpopulation with Stem Cell Properties in Melanomas," Cancer Res 65(20): 9328-9337 (2005).</p>
<p align="JUSTIFIED">[0033] 팽 기타는 암 줄기 세포 특성을 가진 흑생종로부터 세포의 아집단을 절연시켰다. 셀의 특별한, 이 아집단에서 구별하고 자가 재생할 수 있다. 배양, 아집단 형성된 스피어에서 병솔로부터의 더 분화 세포 분획이 더 점착성있는 것에 반하여. 더욱이, 구형의 셀을 포함하는 아집단이 더 였다 종물발생의 마우스 안으로 접목될 때 점착성 세포보다. 팽 기타, ˝ 흑생종에 있는 줄기 세포 특성을 가진 종물발생의 아집단을 본다 ˝, 암 res 65(20) : 9328-9337 (2005).</p>
<p align="JUSTIFIED">[0034] Singh et al. identified brain tumor stem cells. When isolated and transplanted into nude mice, the CD133+ cancer stem cells, unlike the CD133- tumor bulk cells, form tumors that can then be serially transplanted. See Singh et al., "Identification of human brain tumor initiating cells," Nature 432:396-401 (2004); Singh et al., "Cancer stem cells in nervous system tumors," Oncogene 23:7267-7273 (2004); Singh et al., "Identification of a cancer stem cell in human brain tumors," Cancer Res. 63:5821-5828 (2003).</p>
<p align="JUSTIFIED">[0034] 슁그 기타 확인된 뇌 종양 줄기 세포. 누드 마이스 안으로 고립되고 이식될 때, CD133+ 암 줄기 세포, 그리고 연속적으로 이식될 수 있는 CD133- 개의 종양 대용량 세포, 형태 종양과는 달리. 슁그 기타, ˝ 인간 뇌 종양 개시 작용 세포의 식별을 본다 ˝, 성질 432:396-401 (2004) ; 슁그 기타, ˝ 신경계 종양에 있는 암 줄기 세포 ˝, Oncogene 23:7267-7273 (2004) ; 슁그 기타, ˝ 인간 뇌 종양에 있는 암 줄기 세포의 식별 ˝, 암 res. 63:5821-5828 (2003).</p>
<p align="JUSTIFIED">[0035] Since conventional cancer therapies target rapidly proliferating cells (i.e., cells that form the tumor bulk) these treatments are believed to be relatively ineffective at targeting and impairing cancer stem cells. In fact, cancer stem cells, including leukemia stem cells, have indeed been shown to be relatively resistant to conventional chemotherapeutic therapies (e.g. Ara-C, daunorubicin) as well as newer targeted therapies (e.g. Gleevec®, Velcade®). Examples of cancer stem cells from various tumors that are resistant to chemotherapy, and the mechanism by which they are resistant, are described in the Table below. CSC TypeResistanceMechanismReferenceAMLAra-CQuiescenceGuzman. Blood '01AMLDaunorubicinDrug Efflux, Anti-apoptosisCostello. Cancer Res '00AMLDaunorubicin, mitoxantroneDrug EffluxWulf. Blood '01AMLQuiescenceGuan. Blood '03AML, MDSAnti-apoptosisSuarez. Clin Cancer Res '04CMLQuiescenceHolyoake. Blood 199CMLGleevec ®QuiescenceGraham. Blood '02MyelomaVelcade ®Matsui. ASH 04</p>
<p align="JUSTIFIED">[0035] 종래의 암 요법이 증식화 셀 (즉 종양 벌크를 형성하는 셀)을 빨리 목표로 삼기 때문에 이러한 처리는 암 줄기 세포를 목표로 삼고 악화시키는 것에서 상대적으로 효과없다고 여겨진다. 사실에서, 백혈병 줄기 세포를 포함하는 암 줄기 세포는 사실상 새로운 타겟화된 요법 ( 예를 들어 Gleevec짰, Velcade짰 )와 마찬가지로 상대적으로 종래의 화학 요법의 요법에 ( 예를 들어 Ara-C, 다우노루비신 ) 저항력이 있다는 것을 보여진다. 그것에 의해 그들이 저항한 화학 요법에 저항력이 있는 다양한 종양 및 메카니즘으로부터의 암 줄기 세포의 실시예는 아래 표에서 기술된다. CSC TypeResistanceMechanismReferenceAMLAra-CQuiescenceGuzman. 피 ` 01AMLDaunorubicinDrug 번의 유출, Anti-apoptosisCostello. 암 res ` 00AMLDaunorubicin, mitoxantroneDrug EffluxWulf. 피 ` 01AMLQuiescenceGuan. 피 ` 03AML, MDSAnti-apoptosisSuarez. 임상의 암 res ` 04CMLQuiescenceHolyoake. 피 199CMLGleevec 짰QuiescenceGraham. 피 ` 02MyelomaVelcade 짰Matsui. 재 04</p>
<p align="JUSTIFIED">[0036] For example, leukemic stem cells are relatively slow-growing or quiescent, express multi-drug resistance genes, and utilize other anti-apoptotic mechanisms-features which contribute to their chemoresistance. See Jordan et al., "Targeting the most critical cells: approaching leukemia therapy as a problem in stem cell biology", Nat Clin Pract Oncol. 2: 224-225 (2005). Further, cancer stem cells by virtue of their chemoresistance may contribute to treatment failure, and may also persist in a patient after clinical remission and these remaining cancer stem cells may therefore contribute to relapse at a later date. See Behbood et al., "Will cancer stem cells provide new therapeutic targets?" Carcinogenesis 26(4): 703-711 (2004). Therefore, targeting cancer stem cells is expected to provide for improved long-term outcomes for cancer patients. Accordingly, new therapeutic agents and/or regimens designed to target cancer stem cells are needed to reach this goal.</p>
<p align="JUSTIFIED">[0036] 예를 들면 백혈병성의 줄기 세포는 상대적으로 저성장 또는 정지하는, 명시된 멀티-약품 내성 유전자이고, 그들 약물 내성에 기여하는 다른 항-세포 자멸 mechanisms-features를 이용한다. Jordan 기타, ˝ 가장 결정적 셀을 목표로 삼는 것을 본다 : 줄기 세포 생물학에 있는 문제로서의 다가오고 있는 백혈병 요법 ˝, 내트 임상의 Pract 종양학. 2 : 224-225 (2005). 또한, 그들 약물 내성에 의한 암 줄기 세포는 치료 실패에 기여할 수 있고, 임상적 증상 완화 뒤에 또한 환자을 고집할 수 있고 이러한 남아있는 암 줄기 세포는 후속 데이터에 되돌아가기 위해 그러므로 기여할 수 있다. Behbood 기타를 보며, ˝ Will 암 줄기 세포는 새로운 치료 대상을 제공한다? ˝ 발암 26(4) : 703-711 (2004). 그러므로, 암 줄기 세포를 목표로 삼는 것은 암 환자를 위한 개선된 장기 결과을 대비할 것으로 기대된다. 따라서, 암 줄기 세포를 목표로 삼도록 설계된 새로운 질병 치료제 그리고/또는 양생법은 이 목표에 도달할 필요가 있다.</p>
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