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코미녹스
| Identification | Kml001 (Kominox) |
|---|---|
| 화학물질명 | Sodium metaarsenite |
| 분자식 | NaAsO2 |
| 분자량 | 129.9 g/mol |
| 순도 | > 99.8% |
| 물에서의 용해도 | > 98 % |
| 생체 흡수율 | 94.5% 이상 |
코미녹스는 sodium metaarsenite를 주 효능성분으로 하는 비소계 항암제로, 물에 대한 용해도와 생체 흡수율이 높아 경구용 항암제로 개발되고 있습니다.
지금까지의 전임상/임상 데이터의 안전성 프로필을 비교하면 주사용 제제로 개발된 arsenic trioxide에 비해 뛰어난 안전성을 보여 주었습니다.
전이암 동물모델, 임상의 몇몇 케이스에서 유효성이 확인되고 있습니다.
Arsenic trioxide와 비교했을 때 물에 대한 용해도가 매우 높고 상대적으로 안전한 약물입니다.
X-ray chrstallography 데이터에 의하면 두 물질은 전혀 다른 분자 구조를 가지고 있습니다.
NaAsO
2(코미녹스) As
2O
3 (As
4O
6) (Arsenic trioxide) 랫트 경구 독성LD
50 41.6 mg/kg 14.6 mg/kg
용해도 > 98 % > 3.7 % 분자구조
Na+ and [AsO2]n？
Na+ and [AsO2]n？ X-ray crystallographic data from Acta Cryst. (2004). C60, m215-m218
X-ray crystallographic data from P. Ballirano, A. Maras (2002). Refinement of the crystal structure of arsenolite, As 2O 3
· 정상세포의 이상 발현으로 변이가 발생된 세포가 암세포 임.
· 초기 종양(암) 형성과정은 정상세포의 염색체 끝에 붙어 있는 텔로미어가 침식되면서 짧아져 변이세포인 암세포가 형성됨.
· 이러한 과정에서 발생된 암세포는 텔로미어가 짧아 곧 사멸할 것 같지만 텔로머라아제라는 효소의 발현으로 계속 분열하면서 유지되는 특성을 갖고 있음
· 암세포의 생성과정을 보면 정상세포의 텔로미어 이상으로 암이 발생된 것이므로 암을 치료하려면 암세포의 텔로미어를 항암요법의 중요한 표적으로 정해야 한다는 것이 코미팜의 주장임.
· 코미팜의 신약(NaAsO2)는 암세포의 염색체 끝에 붙어 있는 텔로미어와 결합하여 암세포를 사멸시키는 기전을 갖고 있음.
· 부작용을 최소화 시키면서 암을 치료할 수 있는 것은 짧은 텔로미어를 갖고 있는 암세포에 감수성이 매우 높지만, 긴 텔로미어를 갖고 있는 정상세포에는 데미지를 주지 않기 때문임.(Telomeric Sequences and Erosion 논문참조)
Clinical Cancer Research (2007) 13(23): 037-7043
Telomere DNA Content Predicts Breast Cancer？Free Survival Interval
텔로미어 길이에 따라 코미녹스 항암효과는 차이를 보입니다. 텔로미어 길이 & 코미녹스 항암효과
Clinical Cancer Research (2008) 14(14): 4593-4602
텔로미어 제한절편 길이가 각각 2.5 kb와 13 kb인인 PC3세포와 H1838 세포의 metaphase FISH 결과도 이를 뒷받침합니다. 텔로미어 길이가 짧은 PC3 암세포에 코미녹스를 처리한 후 72 시간 경과시점에 염색체 말단의 텔로미어 (붉은색으로 염색)가 소실된 것을 확인할 수 있습니다.
코미녹스 결합으로 질량/전하량 변화 코미녹스의 항암 기전
Kml001 binding to (TTAGGG)3 by MALDI
Clinical Cancer Research (2008) 14(14): 4593-4602
Modified after Blackburn EH, Nature 2000:408:53-56
코미녹스 약물과 텔로미어 서열의 결합은 MALDI mass 분석법으로 확인되었습니다.
PC-3 세포의 사멸을 유도하는 농도보다 훨씬 높은 농도에서도 telomerase 효소 활성도의 큰 변화는 확인할 수 없었습니다.
이것은 기존 arsenic trioxide의 작용기작과 차별화되는 점입니다. Telomerase 활성 억제제는 텔로미어의 alternative lengthening 기작을 통해 극복될 수 있기 때문에 항암제로서 성공 가능성이 낮다고 보고되었습니다.
텔로미어에 직접 결합함으로써, 빠른 텔로미어 소실을 유도하고 이것은 암세포의 세포노화 (senescence)와 세포사멸(apoptosis)을 초래합니다.
Kml001 effect on the DCV SP profile for DU145/Pac200. The gated SP is identified based on the PgP inhibitor Verapamil (VP). In the presence of Kml001 the gated SP is reduced by 38%.
Growth of the unsorted cells, SP ？ and the SP + fraction from the prostate cancer cell line DU145/Pac200 and DU145/Doc50
Mol Pharmacol . August 2012 82:310-321
Dye Cycle Violet (DCV) Side Population profile 방법을 이용하여 암줄기세포로 추정되는 Side Population cell을 분리할 수 있습니다.
내성을 획득하기 전의 암세포 (DU145)와 파크리탁셀 항암제 내성을 획득한 암세포 (DU145/Pac200)를 비교한 결과 암줄기세포로 추정되는 Side Population 비율이 내성획득세포에서 40~50 배 높습니다. 약물 내성 DU145/Pac200 세포에 대한 코미녹스의 효과를 확인한 결과 Kml001에 의해 암줄기세포로 추정되는 Side Population cell이 38% 감소하는 것으로 나타났습니다.
파크리탁셀 내성을 갖는 DU145/Pac200세포에서 IC 50값의 농도(6 μM)로 코미녹스를 처리했을 때 군집형성이 30% 억제되었습니다.
도세탁셀 내성을 갖는 DU145/Doc50 세포에서 IC 50값의 농도(6 μM)로 코미녹스를 처리했을 때 군집형성이 90% 이상 억제되었습니다.
암줄기세포 (SP + fraction )를 분리하여 코미녹스를 처리한 결과 84%의 군집형성 억제 효과를 확인하였습니다.
· 현재의 세포독성 항암제는 주로 성숙 암세포 집단을 사멸시키지만 암 줄기세포를 박멸할 수는 없다.
결과적으로 암은 재발하여 전이암 형태를 띠고 종양은 보다 공격적인 암 줄기세포로 구성된다.
· 전이암을 치료하기 위하여는 성숙 암세포와 암 줄기세포 모두를 제거할 수 있는 치료제가 필수적이다.
· 과학적 연구결과에 따르면 전이암의 생성에 있어 암 줄기세포의 역할은 100%에 가깝다.
당사가 개발하고 있는 코미녹스는 원발성 암에 민감한 암세포들로부터 전이된 전이암들의 암 줄기세포를 99% 사멸할 수 있는 능력을 갖고 있다.
Antitumor effect of kominox in a xenograft nude mouse model
호주의 국영연구기관의 Nano-Technology Testing 방식으로 신약(PAX-1, KML001)의 항암효과 측정을 위하여 실시한 200여개의 암세포 사멸 실험 결과
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