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COVID-19 환자의 면역 메커니즘은 사이토 카인 폭풍을 유발합니다
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검토 : Emily Henderson, B.Sc. 2020 년 12 월 2 일
브라질 상파울루 대학 (USP)의 연구원들은 COVID-19 환자의 경우 염증 과정의 활성화에 염증 과정의 활성화에 참여하는 COVID-19 환자에서 여러 장기를 손상시키고 심지어 사망에이를 수 있음을 처음으로 입증했습니다.

FAPESP가 지원 한 연구 결과를보고하는 기사가 Journal of Experimental Medicine에 방금 게재되었습니다. 저자들에 따르면,이 발견은 질병 예후의 지표로서, 의료 팀이 초기 단계에서 고위험 환자를 식별하는 데 도움이되며 중증 COVID-19의 잠재적 인 치료 표적으로서 inflammasome 활성화의 사용을 지원합니다.

이미 인체 용으로 승인 된 약물은 염증성 활성화를 억제 할 수 있습니다. 이 약물은 이제 SARS-CoV-2 감염의 맥락에서 테스트 할 수 있습니다. "USP의 Ribeir？o Preto 의과 대학 (FMRP-USP)의 교수이자 연구 책임자 인 Dario Zamboni는 Ag？ncia FAPESP에 말했습니다.

거의 모든 면역 세포에는 inflammasome을 구성하는 단백질 복합체가 장착되어 있다고 그는 설명했다. 예를 들어 이러한 단백질 중 하나가 바이러스 또는 박테리아 입자와 같은 위험 신호를 식별하면 방어 장치가 활성화됩니다.

그 결과, 세포는 프로그램 된 죽음 (파 이롭 토 시스라고하는 염증성 죽음의 일종) 과정에 들어가 백혈구의 진정한 군대를 끌어들이는 사이토 카인이라는 혈류 신호 분자로 방출됩니다. 이것은 궁극적으로 유기체에 대한 잠재적 인 위협을 파괴하도록 설계된 염증 반응의 시작입니다.

다양한 병원체에 대한 반응은 inflammasome 활성화를 포함하며 대부분의 경우 감염을 차단하고 유기체를 보호합니다. 그러나 일부 COVID-19 환자의 경우 방어 시스템이 과도하게 활성화 된 것으로 보이며 이제 왜 이런 일이 발생하는지 이해하려고 노력하고 있습니다. "

Dario Zamboni, 연구 책임 연구원 겸 Ribeir？o Preto 의과 대학 (FMRP-USP) 교수

심각한 COVID-19의 특징 인 전신 염증에 대한 이러한 면역 메커니즘의 관련은 지난 몇 달 동안 여러 국가의 과학자들에 의해 연구되었습니다. Ribeir？o Preto 그룹은 환자에서 SARS-CoV-2 감염에 대한 반응으로 특정 유형의 inflammasome의 활성화를 최초로 입증했습니다.

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"여러 종류의 염증 체가 있다는 것을 상기하는 것이 중요합니다. 단백질 복합체의 활성화를 매개하는 단백질이 다릅니다."Zamboni가 말했습니다. "우리는 가장 흔하고 잘 연구 된 단백질 중 하나 인 NLRP3에 의해 매개되는 inflammasome의 존재를 관찰했습니다. 다른 종류도 SARS-CoV-2에 대한 반응에 참여할 수 있습니다."

세 가지 조사 각도
이 기사에 제시된 결론은 세 가지 실험 세트를 기반으로합니다. 첫 번째는 실험실에서 신종 코로나 바이러스에 감염된 건강한 기증자의 면역 세포를 포함했습니다. 실험에 사용 된 유일한 백혈구는 단핵구였습니다.

"배양 물에 투여되는 바이러스 용량은 세포 당 대략 하나의 바이러스로 간주됩니다. 그럼에도 불구하고 단핵구의 75 %가 24 시간 후에 사망하여 바이러스의 파괴 가능성을 입증합니다."라고 Zamboni는 말했습니다.

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배양 배지에있는 젖산 탈수소 효소 (LDH)의 존재는 세포가 파 이롭 토 시스에 의해 죽어 가고 있다고 연구자들에게 말했습니다 .LDH는 세포막이 파열되고 세포 내용물이 혈류로 빠져 나가는 전형적인 염증 세포 사멸 현상입니다. 사이토 카인 IL-18 (인터루킨 -18)과 IL-1β (인터루킨 -1 베타)의 존재는이 "연속 세포 자살"이 NLRP3 인플 라마 솜의 활성화와 관련이 있음을 시사했으며, 이는 현미경 분석으로 확인되었습니다.

"이러한 종류의 인플 라마 솜이 활성화되면, 복합체를 형성하고 세포질 전체에 정상적으로 분포하는 단백질이 함께 모여서 현미경으로 관찰 할 수있는 반점 (puncta)"이라고 Zamboni는 말했다. 이것은 차례로 IL-18 및 IL-1β와 같은 전 염증성 사이토 카인의 전구체를 '처리'하여 '성숙'하고 활성화되는 효소 인 카스파 제 -1을 활성화합니다.”

두 번째 실험 세트는 FMRP-USP가 운영하는 일반 및 교육 병원 ( "Hospital de Cl？nicas")에서 4 월과 7 월 사이에 중등도 또는 중증 COVID-19 치료를받은 124 명의 환자의 임상 샘플을 포함했습니다. 그 결과는 다른 이유로 병원에 입원 한 환자의 데이터와 비교하여 대조군으로 봉사했습니다.

연구진은 면역 효소 검사 (항원-항체 반응 기반)를 수행하고 분자 프로브를 사용하여 COVID-19 환자의 백혈구가 평균적으로 훨씬 더 많은 양의 IL-18과 활성 카스파 제 -1을 가지고 있음을 확인했습니다.

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그들은 현미경으로 SARS-CoV-2에 감염된 기증자의 면역 세포에서 puncta가 더 풍부하다는 것을 관찰했습니다. 통계 분석에 따르면 환자가 입원했을 때 염증성 활성화의 증거가 많을수록 환자의 임상 진행이 악화되고 사망 확률이 높아집니다.

세 번째 및 마지막 실험 그룹은 SARS-CoV-2에 감염된 후 사망 한 5 명의 사람들로부터 최소 침습적 부검 절차에서 얻은 폐 조직 샘플을 사용했습니다. 분석은 바이러스에 감염된 백혈구의 존재와 세포 내부의 NLRP3 inflammasome의 puncta 특성을 입증했습니다.

다음 단계
현재까지 수행 된 분석은 주제 프로젝트를 통해 FAPESP가 지원했으며, Zamboni에게 수여 된 정기 연구 보조금은 Zamboni에게 수여되었으며, 그는 또한 자금을 지원하는 연구, 혁신 및 보급 센터 (RIDC) 인 염증성 질환 연구 센터 (CRID)의 회원이기도합니다. FAPESP에서 제공하고 FMRP-USP에서 호스팅합니다.

같은 그룹의 40 명 이상의 연구자들은 현재 다른 종류의 염증이 신종 코로나 바이러스에 대한 반응에 관여하는지 여부와 병원균이이 면역 메커니즘을 그렇게 강하게 활성화하는 이유를 알아 내기 위해 노력하고 있습니다.

Zamboni는 "우리는 SARS-CoV-2 및 H1N1 독감 바이러스와 같은 다른 바이러스에 대한 반응으로 inflammasome 활성화를 비교하는 실험을 수행하고 있습니다."라고 말했습니다.

이와는 별도로 과학자들은 중증 COVID-19 환자에서 NLRP3 인플 라마 좀을 억제하는 약물 사용을 테스트하고 있습니다. 유망한 예비 결과가 medRxiv에 게시되었습니다.

Zamboni는 "우리는 임상 시험에서 NLRP3 인플 라마 좀을 억제 할 수있는 다른 약물을 찾고있다"고 말했다. "COVID-19의 염증성 활성화 메커니즘에 대해 더 많이 발견함에 따라 염증 과정을보다 효과적으로 감소시키는 약물을 확인할 수 있습니다."

출처:
Funda？？o de Amparo ？ Pesquisa do Estado de S？o Paulo

저널 참조 :
Alfaidi, M., et al. (2020) 호중구 엘라 스타 아제는 인간 관상 동맥 내피에서 인터루킨 -1β 분비를 촉진합니다. Journal of Experimental Medicine. doi.org/10.1074/jbc.M115.659029.

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